Farmacos Antitromboliticos

La hemostasia sanguínea consiste en una serie de mecanismos que tienden a mantener la sangre en su continete vascular y en forma liquida. Las tres fases esenciales de la hemostasia son: A)   Interaccion plaqueta-pared vascular. B)   Fase plasmática de la coagulación C)   Fibrinolisis. Los fármacos activos sobre la hemostasia actúan sobre alguna de las tres fases mencionadas. Un déficit hemostático conduce a un riesgo hemorrágico y un exceso hemostático intravascular, al síndrome trombotico. La trombosis  se produce por uno delos siguientes mecanismos: Ateracion de la pared arterial. Estasis sanguínea Discracia de los factores de la coagulación.

Son sustancias que potencian la fibrinólisis con el objetivo de recanalizar un vaso obstruido por un trombo, sea  este arterial o venoso.       

 Se clasifican en tres grandes grupos:

Agentes inespecíficos o  Fribrinoliticos: Estimulan la fibrinolosis allí donde exista plasminogeno, tanto en las cercanías del trombo como en el resto de la circulación sanguínea. Se incluyen en este grupo la estreptocinasa (SK) y la urocinasa (UK). La SK se une al plasminogeno circulante, aumentando su sensibilidad a los  activadores  del plasminogeno  endógeno, por lo que se forma plasmina mas rápidamente y en mayor cantidad. La UK estimula la hidrolisis  de plasminogeno  y lo convierte en plasmina, incluso  sin participación  de los activadores endógenos.

Agentes De Especificidad Intermedia: En este grupo de mediana especificidad se incluye la anistreplasa o complejo estreptocinasa-plasminogeno acilado (APSAC).

Agentes Especificos o Tromboliticos Propiamente Dichos: Estimulan el proceso fibrinolitico únicamente en los lugares donde hay fibrina (en el trombo y no en la circulación sistémica). Entre ellos destacan el activador tisular del plasminogeno recombinante (rt-PA) o alteplasa o reteplasa , la tecneplasa (TNK-t-PA) y la prourocinasa (pro-UK). El rt-PA actua de forma similar  al t-PA endógeno,  es decir , debe unirse a la fibrina  para acoplarse al plasminogeno y transformarlo en plasmina. La pro-UK es una molecula inactiva, que necesita transformarse en UK, pero esto solo ocurre en presencia fibrina y, por lo tanto, alrededor  de un trombo.

FARMACOCINETICA: Los agentes tromboliticos deben administrarse por via intravenosa, bien en inyecciones aisladas, bien en infusión continua.

REACCIONES ADVERSAS: Los fármacos tromboliticos pueden provocar diversas reacciones adversas.

HEMORRAGIA:Es la reacción adversa mas frecuente.Se produce en casiel 100 % de los pacientes en el punto de inyección  (hematomas localizados); en el 0.7 -1 de los casos se produce  hemorragias intracraneales y en el 4-5 % , hemorragias no craneales que requieren algún  tipo de intervención.

HIPOTENSION ORTOSTATICA:Pude aparecer con cualquiera de ellos, si bien es mas frecuente con la SK.

REACCION ALERGICA: Es muy poco frecuente y cabria  sospecharla   sobre todo con SK o UK.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:Si bien los tromboliticos podrían utilizarse como  en cualquier situación  trombogenica, existen limitaciones morfológicas (trombo antiguo frecuentemente  adherido al vaso), temporales  (largo tiempo desde la instauracion de la clínica hasta el momento  de la trombolisis farmacológica) o practicas (poca experiencia  aun en algunos cuadros  clínicos), que limitan en alguna el uso de estos medicamentos .

FARMACOS UTILIZADOS PARA PREVENIR LA FORMACION DE UN TROMBO EN EL SECTOR ARTERIAL:

Antiagregantes plaquetarios. 

Los fármacos antiagregantes plaquetarios son un grupo de compuestos cuyo principal objetivo es evitar la activación de las plaquetas.Suaccion no produce necesariamente un bloqueo de la hemostasia primaria, pero si unretraso de la respuesta delas plaquetas circulantes ante estimulos potromboliticos.Entre los antiagregantes plaquetarios se distinguen aquellos que se utilizan de forma crónica para la prevención del fenómeno trombotico (administración oral) y los que están indicados para la fase aguda (administración parenteral).

INDICACION    TERAPEUTICA	FARMACO      (dosis y via de            administración)	NOTA
Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST	SK(1.5 10 UI,iv, 60 min.) rt-PA (15 mg, bolo iv. , 30 min.) + 1.5 10 UI,iv., 90 min.) Tecneplasa + antiglucoproteina llb/llla	La precosidad en el inicio del tratamiento es fundamental. Efectividad disminuye tras 6 horas desde la apricion  de los síntomas de infarto. Reduccion de la mortalidad  intrahospitalaria  (30-40). Recanalizacion coronaria  (80 %).
TROMBOSIS VENOSA	SK(2.5 10 UI, bolo iv. + 110 UI/h,12-24 h). rt-PA(100mg,iv,2h). UK (4.4 10 UI/h,iv, 1-24 h).	Solo se recomienda en caso de trombosis masiva en el sector  ileofemoral con riesgo de gangrena de miembro inferior y en pacientes con embolia pulmonar  e inestabilidad hemodinámica.
ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFERICA	Administracion intraarterial.	Es necesario el uso combinado con antiagregantes plaquetarios, vasodilatadores (prostaglandina E) y pentoxifilina y solo en casos de trombosis agudas(<14 dias).
PROCESOS ISQUEMICOS CEREBRALES	rt-PA (0.09 mg/kg., bolo iv. + 0.9 mg/kg, iv, 60 min).	Es critico el diagnostico de la causa del accidente Cerebrovascular (hemorrágica o isquémica).Mayor eficacia cuando se administra en las primeras 3 horas.

CLASIFICACION  DE LOS FARMACOS ANTIAAGREGANTES PLAQUETARIOS

GRUPO GENERAL	LUGAR DE ACCION	MECANISMO	FARMACOS
Antiagregantes de uso clínico (via oral)	sintesis de la TXA. receptor para ADP. niveles de AMPc.	Inhibidor de COX. Inhibidor de la Tx5. Antagonistas del receptor P2 y 12. Inhibidores de la fosfodiesterasa.	AAS,TRIFUSEL. DITIAZOL. TICLOPIDINA,CLOPIDOGREL. DIPIRIDAMOL
Antiagregantes de uso en la fase aguda de la trombosis (via parenteral)	Complejo glucoproteico llb/llla. niveles de AMPc.	Alta afinidad + baja velocidad de disociación. Alta afinidad + alta velocidad de disociación. Estimulante de la adeniliciclasa.	ABCIMIMAB. TIROFIBAN. PROSTAGLANDINA E, EPOPROSTENOL, ILOPROST.
Otros antiagregantes	Hematíes. Estrés oxidatario. Acidos grasos insaturados.	Aumento de la flexibilidad. Antioxidantes. Redirección del metabolismo de eicosanoides.	PENTOXIFILINA. VITAMINA E, POLIFENOLES. ACIDOS DOHOMOGAMMALINOLEICO, EICOSANOICO Y OLEICO.

FARMACOS UTILIZADOS DE FORMA CRONICA EN LA PREVENCION DEL FENOMENO TROMBOTICO.

INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE TROMBOXANO A2.

El prostanoide tromboxano A2 (TAX2) es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor; por ello, los fármacos que inhiban su síntesis producirán un efecto antiplaquetario.Esta síntesis puede ser inhibida en diversos pasos enzimáticos.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CICLOOOXIGENASA:A pesar de su inespecificidad por los prostanoides plaquetarios, estos fármacos son los mas utilizados en clínica humana.

Acido acetilisalicilico. El acido acetilicilico (AAS) es un analgésico,antiinflamorio no esteroideo (AINE). El AAS inhibe ireversiblemente, inmediatamente la acetilación de su centro activo, las dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa (COX). De esta forma se impediría tanto la síntesis de TXA2 plaquetario como de prostaciclina o prostaglandina I2 (PGI2) del endotelio vascular, con lo que el efecto antiagregante quedaría contrarrestrado. Sin embargo, dosis bajas (< 300mg/dia) de AAS inhiben en mayor medida la síntesis de TXA2 que la de PGI2. Ademas, las plaquetas no pueden sintetizar nueva enzima COX, mientras que las células  endoteliales si lo hacen, lo que asegura una inhibición sostenida (de varios  días) de la agregación.Dado el beneficio observado con el AAS, este es el fármaco  antiagregante mas utilizado  en la clínica humana.

Trifusal. Es un derivado salicílico con un grupo trifuorometano.Presenta un metabolismo activo (acido 2 – hidroxi-4 trifluorometilbenzoico o HTB), el cual, a su vez, tiene una actividad antiagregante plaquetaria relevante.

INHIBIDORES ESPECIFICOS DE LA TROMBOXANO – SINTETASA.

El ditazol , principal representante de este grupo de fármacos , no ha dado los resultados clínicos que habría que esperar; además no esta comercializado en España.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA.El dipiridamol retrasa la degradación de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) y guanidinmonofosfato cíclico (GMPc) – nucleicos cíclicos con efecto antiagregante –  inhibiendo las fosfodiesterasas tipo III (AMPc) y V (GMPc).No obstante, el efecto antiagregante plaquetario del dipiridamol es cualtitativamente débil, actuando mas como modulador de la activación plaquetaria que como inhibidor claro de esta. Por ello, se ha recomendado la asociación de dipiridamol con dosis bajas  de AAS , en un intento de estimular las vías antiplaquetarias endógenas (dipiridamol) e inhibir la principal via de activación plaquetaria (síntesis de tromboxano).

FARMACOS ANTAGONISTAS DEL  ADP.

Las tienopiridinas, ticlopidina y clopidogrel , inhiben específicamente la unión de ADP a su receptor P2Y12 , disminuyendo las concentraciónes citoplasmáticas de AMPc. Tras el tratamiento con dosis repetidas de estos fármacos se aprecia un descenso  en el numero de receptores para el ADP , mas que una disminución de la afinidad de dicho agonista. 

Esto explica dos echos primordiales: 

A)   El efecto fundamental es una inhibición de la agregación plaquetaria inducida con ADP, pero también disminuye la modulación positiva intraplaquetaria que la via del ADP, ejerce sobre otros mecanismos agregantes.

B)   El tiempo retrasado para observar el efecto antiagregante máximo (2-4 dias) y para recuperar el potencial agregante de las plaquetas tras el cese del tratamiento (7-9 dias).

El clopidogrel es un profarmaco, que se biotransforma en el hígado mediante la actuación de la isoenzima del citocromo P-450 CYP3A4 , lo cual da lugar a ciertas interacciones con otros fármacos que usan en el mismo sistema de biotransformacion y que pueden interferir en el efecto antiagregante plaquetario de clopidogrel ( estatinas).

El principal metabolito formado ( SR 26334) es activo y a el se le atribuye el efecto antiagregante plaquetario del clopidogrel. Este efecto es aproximadamente 8-10 veces mas potente que el de la ticlopidina.

Hay que destacar que recientemente se a incluido a la terapéutica otra tienopiridina , el prasugrel que presenta el mismo mecanismo de acción, aunque ejerce unefecto antiagregante mas potente, mas regular y de inicios mas rápido que el de los otros dos re´presentantes del grupo.

FARMACOS UTILIZADOS EN LA FASE AGUDA  DEL PROCESO TROMBOTICO.

ANTAGONISTAS DEL COMPLEJO GLUCOPROTEICO IIb/llla (integrina allbB3).

Teniendo encuenta el tipo de unión con el complejo glucoproteico llb/lla , estos antagonistas  se clasifican en dos grandes grupos :

A)   Los que presentan alta afinidad por el receptor para fibrinógeno y una baja velocidad de disociación  de el, entre los que se encuentran el anticuerpo monoclonal abciximab. 

B)   Los que presentan una alta afinidad por el complejo receptor, pero una velocidad de disociación rápida, como tirofiban o epitifibatida.

Estos compuestos logran una inhibición de la agregación plaquetaria del 80% a los 5 minutos  de su administración por via intravenosa .La limitación de estos productos se basa en su administración intravenosa y en su riesgo hemorrágico, lo cual los circunscribe a situaciones de alto riesgo trombotico, como las intervenciones de revascularización , fundamentalmente en las arterias coronarias.

FARMACOS ESTIMULANTES DE LA ADENILILCICLASA.

La propia prostaciclna (epoprostenol) o la prostaglandina E, incrementan la tasa intraplaquetaria de AMPc tras la activación  especifica de membrana para prostaciclina. El epoprostenol también ejerce un efecto vascular , por lo que produce irremediablemente una intensa vasodilatación no deseable. Para evitar estos efectos se han desarrollado análogos de la prostaciclina , como el iloprost , que preentan mayor estabilidad que esta.

Otros antiagregantes.

La pentoxifilina actua como inhibidor  de la fosfo diesterasa y , a su vez , aumenta la flexibilidad de la membrana de los hematíes (efecto hemorreologico), lo cual disminuye la liberación de ADP.

Los antioxidantes tipo viamina E o los polifenoles naturales ( aceite oliva, te, vino tinto, etc).Disminuyen la reactividad plaquetaria ante radicales libres e inhiben las principales vías implicadas en el daño celular en la distribución endotelial ( estrés oxidadtivo).

REACCIONES ADVERSAS DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS.

Reacciones derivadas de la inhibición de la hemostasia.

Estas reacciones son exclusivas de fármacos que prolongan el tiempo de sangría ostensiblemente como ocurre con las tienopiridinas o con los antagonistas de la glucoproteina llb/llla, siendo  graves en el 7-10% de los casos. Asi mismo, en los pacientes con antecedentes de ulceras grastroduodenal, el AAS puede  desencadenar una hemorragia gástrica grave.

REACCIONES DERIVADAS DE SU MECANISMO DE ACCION.

Puede producir ulceras gatroduodenales por AAS, trifusal u otros AINE, debido a la interaccion de la síntesis de prostanoides.Latasa de sangrado gástrico se cifra en 1-2 casos / 1.000 tratamientos por año.

El dipiridamol puede causar cefalea debido a su efecto vasodilatador; suele ser autolimitada y aparecer tolerancia a los 3-4 dias de iniciar el tratamiento. El epoprostenol puede provocar hipotensión y taquicardia compensadora debido a la intensa  vasodilatación. 

OTROS EFECTOS ADVERSOS.

La ticlopidina y el clopidogrel puede causar diarrea en el 22 y 4, 5 % de los pacientes respectivamente. La dicipidina leucopenia y trombocitopenia y en los casos mas graves agranulocitosis.

Estas alteraciones se presentan sobre todo al comienzo del tratamiento y son reversibles tras la suprecion de medicamentos; sin embargo pueden constituir un grave peligro si no se identifican precozmente.

La incidencia de estas reacciones adversas es 12 veces menor en el caso de clopidogrel.

RESISTENCIA ANTE EL EFECTO ANTIAGREGANTE.

La resistencia al efecto antiagregante es aquella situación en la que la inhibición de la agregación plaquetaria  es < 10% , con receptor a los valores de agregación antes de tomar el fármaco.

Con la aspirina se ha descrito un margen de resistencia del 5-60% de todos los pacientes que la toman de forma crónica en dosis antitromboticas ( 75-330 mg/dia); con clopidogrel este margen es de 4-34 %.

INDICACIONES TERAPEUTICAS.

Los antiagregantes plaquetarios tienen una indicación común: la prevención de los accidentes tromboticos en el sector arterial.

PREVENCION PRIMARIA: Se refiere al uso de antiagregantes plaquetarios para evitar el primer accidente trombotico, en pacientes con al menos 3 factores de riesgo reconocidos como favorecedores de la aparición de estos episodios: tabaquismo, edad, obesidad, diabetes , hipercolesterolemia, hipertensión arterial no controlada.

PREVENCION SECUNDARIA: Constituye el uso mas frecuente y consiste en administrar antiagregantes plaquetarios a los pacientes que han sufrido uno o varios accidentes tromboticos, con el objetivo de prevenir el próximo , ya que los factores de riesgo que originaron el primero siguen presentes en la mayoría de los casos.

PROCESOS CORONARIOS: Estos procesos comprenden el síndrome coronario agudo (angina de pecho, infarto agudo de miocardio) , la enfermedad coronaria isquémica crónica y las complicaciones inmediatas o tardías. Se acepta que en la fase aguda del proceso coronario se debe ser energico en cuenta a la medicación antiagregante, incluso asociando dos fármacos (  generalmente, clopidogrel mas AA) , pasando a monoterapia a partir del primer mes tras el episodio.

PROCESOS VASCULARES CEREBRALES: En los accidentes isquémicos transitorios (AIT) , el ictus isquémico establecido y las complicaciones de la terapéutica intervencionista de revascularización (endarterectomia carotidea, angioplstia.Algunos antiagregantes (AAS,solo o asociados con el dipiridamol, trifusal)  poseen un efecto neuroprotector directo sobre el tejido cerebral , por lo que la precocidad en la instauración del tratamiento, una vez descartada la posibilidad hemorrágica del accidente cerebro vascular, es fundamental.

PROCESOS VASCULARES PERIFERICOS: En la isquemia crónica de miembros inferiores con claudicacion intermetiente y las complicaciones de la cirugía de revasculacion, al igual que ocurre en  los accidentes  isquémicos coronarios, están indicados los antiagregantes plaquetarios.

FARMACOS PLAQUETARIOS PARA PREVENIR LA FORMACION DE UN TROMBO EN EL SECTOR VENOSO: fármacos anticoagulantes.

Los anticoagulantes son compuestos con capacidad de inhibir la fase plasmática  de la coagulación. En términos generales, se distinguen 3 grandes formas de obtener este efecto final: mediante la inactivación de la trombina (factor lla) en el plama sanguíneo (inhibidores directos de la trombina y heparinas) , del factor Xa o mediante inhibición de la síntesis hepática de algunos factores de coagulación ( anticoagulantes orales).

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA.

Estos fármacos se unen directamente a la trombina , impidiendo sus acciones sobre cualquier otra molecula (activación del fibrinógeno en la fibrina,estimulación plaquetaria) se unen tanto a la trombina libre como a la unidad a la fibrina , inactivandola en ambos casos.

 Se distinguen dos grandes grupos de fármacos :

A)   Inhibidores de la trombina utilizados por via parenteral , como la hirudina o su forma recombinante. r-hirudina (lepirudina),desirudina, bivalirudina y b) inhibidores de la trombina utilizados por via oral , como el dabigratran etexilato. 

La trombina posee dos puntos químicos de importancia: el sitio activo y un punto de unión externo. Los inhibidores directos de la trombina se unen a ella de tres formas posibles:

A)      Tipo hirudina, que reconoce una unión  especifica al sitio externo y un impedimento inespecifico del punto activo (antagoniza irreversiblemente a la trombina).

B)      Tipo bivalirudina, que se fija especificamente a ambos puntos (antagonismo reversible).

C)      Tipo dabigatran , que bloquea de forma especifica solo el sitio activo de la trombina (antagonismo reversible).

REACCIONES ADVERSAS

   1.-En casos de trombocitopenia inducida por heparina , con un claro potencial trombogenico, se puede administrar r-hirudina (lepidurina) o argatroban con los mismos objetivos del tratamiento con heparina.

2.-En pacientes a los que se les indica una técnica de revascularización coronaria, fundamentalmente una angioplastia.

3.-En la prevención de TVP o embolia  pulmonar en el postoperatorio de cirugía ortopédica de cadera y rodilla puede administrarse por via oral dabigratran. 

4.-En general, con las mismas indicaciones que las heparinas se acepta el uso de r-hirudina (lepidurina).

INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR Xa

Recientemente se ha incorporado a la terapeutica el rivaroxaban un inhibidor directo y selecto del factor Xa , de manera que interrumpen las vías intrínsecas y extrínsecas y la coagulación e impide la formación de trombina y, en consecuencia del trombo. Se administra por via oral y se biotransforma en un 66% por oxilacion microsomal hepática, aunque no se comporta como inductor o inhibidor de estas enzimas.Esta indicado en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o rodilla.

INHIBIDORES INDIRECTOS DE LA TROMBINA: heparinas

Las heparinas son una familia de polisacáridos cuya estructura química se compone de una secuencia de unidades de  D-glucosamina sulfatada y acido       D- glucoronico unidos por enlaces glucosidicos. Los grupos sulfatos están unidos sobre todo a gran grupos amino, originando enlaces grupó sulfaminico , que confieren un carácter fuertemente acido y una carga eléctrica muy negativa lo que posibilita su unión como moléculas básicas. El acido sulfaminico y los residuos sulfato son los responsables de la actividad anticoagulante de las heparinas , de manera que  a medida aumenta el numero de atomos de azufre en los distintos prototipos de moléculas , la minima porción de molecula que se activa es un pentasacarido.

MECANISMO DE ACCION

El mecanismo de acción de las heparinas consiste en su unión con la antitrombina lll (TA-lll) , acelando la unión de esta con algunos factores de la coagulación principalmente el factor lla (trombina) y el factor Xa. Para la inhibición de la trombina es necesario que la heparina se una con la AT-lll y con la propia trombina, mientras que la inhibición del factor Xa solo requiere la interaccion de la heparina con la AT-lll.

ACCIONES FARMACOLOGICAS:

Son comunes a todas las heparinas , si bien existen diferencias cuantitativas entre ellas.

ACCION ANTICOAGULANTE: Se deriva a la inactivación de la trombina, lo que evita la puesta en marcha de la via común de la coagulación.El orden potencia de los compuestos antes citados  esta esta en relación directa con su peso molecular.

ACCION ANTITROMBOTICA: Se relaciona con la inhibición del factor Xa, respetando el lla, por lo que va en proporción inversa a su peso molecular.

ACCION FIBRINOLITICA: Este efecto se produce solo con las HBPM y esta mediado a través de la estimulación de la liberación de r-PA endotelial.

ACCION LIPOLITICA: Esta mediado por un estimulo de las lipoproteinlipasas hepáticas y de la pared vascular por parte de las HNF.

FARMACOCINETICA: Las heparinas no se absorben tras la administración oral, por lo que se administran por via parenteral (via intravenosa, la heparina sódica; por via subcutánea, las formas cálcicas). Las HBPM pueden administrarse también por via intravenosa como subcutánea.Las HBPM presentan una mejor absorción desde el tejido celular subcutáneo, eliminación renal mas lenta, con independencia de la dosis administrada ( mecanismo no saturable) y menor unión a células endoteliales que las HNF, lo que da lugar a una semivida que  duplica la de HNF.

REACCIONES ADVERSAS:

Si bien la hemorragia es la mas común, puede producir otras reacciones adversas.

HEMORRAGIA:Es la complicación mas frecuente de las HNF y se debe a su acción antitrombina.

TROMBOCITOPENIA: La activación de las plaquetas causada por las HNF origina un desgaste de los trombocitos circulantes, con independencia de una activación plaquetaria mediante su unión con inmunoglobulina G(lgG) estimulada por la HNF.

OSTEOPOROSIS: Se relaciona con una mayor resorción osea , debido a un estimulo de la colagenasa, dependiente mas de las dosis quede la molecula.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:Las heparinas se utilizan principalmente en la profilaxis de la trombosis venosa aunque el conocimiento actual de estos compuestos a permitido su utilización en otras situaciones.